Melatonin i Norge

Melatonin har fått mye omtale i aviser og blader de siste årene, delvis på grunn av effekten dette preparatet har på søvn og døgnrytme. Det har i tillegg vært fokusert på om melatonin kan ha andre effekter, blant annet om det kan motvirke sykdom og forlenge levealderen. Effekten på levealder er kun spekulasjoner, og jeg vil her kun omtale melatonins effekter på søvn og døgnrytme.

Melatonin er et hormon som utskilles fra epifysen (corpus pineale), en liten struktur dypt inni hjernen. Melatonin er ’mørkets hormon’, det vil si at utskillelsen starter når solen går ned og mørket kommer. Melatonin-nivåene når et maksimum midt på natten, i tre-fire-tiden. På dagtid er det så lave nivåer at det kan være vanskelig med nåværende måleinstrumenter å detektere melatonin.

 

Produksjonen av melatonin er relatert til alder. Jo eldre man er, jo lavere er produksjonen. Produksjonen av melatonin begynner å falle alt i puberteten. Enkelte hevder at økningen i søvnproblemer som sees med økende alder kan skyldes tilsvarende reduksjon i melatonin-nivåene. Det er en interessant hypotese, men foreløpig tyder ikke forskningsresultatene på en så enkel forklaring. Melatonin har imidlertid klare effekter på søvn, og særlig på døgnrytmen. 

 

I USA og enkelte andre land er preparatet i salg i vanlige dagligvarebutikker, som et kosttilskudd. Flere nordmenn har kjøpt med seg melatonin i forbindelse med utlandsopphold. I Norge er imidlertid melatonin reseptbelagt, og finnes i to varianter. ”Vanlig” melatonin, det vil si melatonin i vanlig kapsel eller tablett, er på registreringsfritak, noe som betyr at legen må søke preparatet til hver enkelt pasient på et spesielt skjema (ikke vanlig resept). I 2008 ble Circadin (depot-melatonin, det vil si at melatonin frisettes langsomt over mange timer) tilgjengelig på vanlig hvit resept i Norge. ”Vanlig” melatonin benyttes i hovedsak ved døgnrytmeforstyrrelser, mens circadin er indisert ved insomni (søvnløshet) hos personer som er 55 år eller eldre. Det er viktig å være klar over forskjellene på disse to variantene av melatonin. Circadin-tablettene frisetter melatonin langsomt, og tanken er å etterlikne den normale utskillelsen av melatonin i hjernen, med høyest nivå midt på natten. ”Vanlig” melatonin har kort halveringstid, og er raskere ute av kroppen.

 

Hvordan virker melatonin?

Melatonins effekter er under utforskning, og foreløpig er det uklart hvilken betydning hormonet har for sykdom og helse. Det vi vet er at melatonin påvirker nucleus suprachiasmaticus, kjernen som styrer døgnrytmen vår.

Det betyr at melatonin kan være et effektivt behandlingsalternativ til lysbehandling ved døgnrytmelidelser. Effekten av melatonin på døgnrytmen er 12 timer faseforskjøvet i forhold til lys. Det betyr at når lys anbefales etter oppvåkning (som ved forsinket søvnfasesyndrom), anbefales melatonin om kvelden. Det er omdiskutert om melatonin har like sterk effekt på døgnrytmen som lys. Få undersøkelser har sammenliknet behandling med melatonin og lys direkte. En undersøkelse blant nattarbeidere viste at lysbehandling hadde sterkere og bedre effekt enn melatonin til å justere døgnrytmen. Søvnkvalitet og kognitive funksjoner ble også bedre av lysbehandling enn av melatonin. Det trengs imidlertid langt flere undersøkelser for å avgjøre forholdet mellom lys og melatonin i behandling av døgnrytmelidelser.

 

Enkelte pasienter foretrekker melatonin fordi det er lettere å administrere, mens andre er redde for mulige langtidsbivirkninger av hormonet. De siste årene har det blir vanligere å kombinere lys og melatonin i behandlingen av de alvorligste døgnrytmelidelsene.

 

Det er mer usikkert om melatonin har en direkte effekt på søvn, uavhengig av effekten på døgnrytmen. Hormonet har blitt lansert som et mulig sovemiddel, men resultatene av slik behandling har vært sprikende. Det kan være vanskelig å skille effektene på døgnrytmen fra mulige direkte effekter på søvn. Det betyr at selv om melatonin gir kortere innsovningstid, kan det skyldes effekter på døgnrytmen, og ikke på innsovningsmekanismer. De fleste data i dag tyder på at ”vanlig” melatonin neppe vil få en stor betydning i behandlingen av søvnvansker, men pågående forskning vil gi de endelige svarene. Circadin (depot-melatonin) har på den annen side vist seg å forbedre søvnkvaliteten hos pasienter med insomni. Dette tenker man skyldes at circadin gir forhøyet melatoninkonsentrasjon om natten.

 

Er melatonin farlig?

Det er få undersøkelser på bivirkninger, sikkerhet og langtidseffekter. Dette gjør at noen leger er restriktive med å forskrive melatonin, særlig gjelder dette ”vanlig” melatonin på registreringsfritak.

Selv om de fleste som tar melatonin ikke får bivirkninger, er det rapportert enkelttilfeller av depresjon og mulige effekter på fruktbarhet. Likevel vil jeg understreke at melatonin regnes som et trygt og bivirkningsfritt preparat. En stor fordel sammenliknet med andre sovemidler er at melatonin ikke er vanedannende. Melatonin frarådes ved graviditet og amming, for sikkerhet skyld. ”Vanlig” melatonin er regnet som et naturprodukt i blant annet USA, og av den grunn har ikke preparatet vært gjennom den vanlige testingen på dyr og mennesker som andre legemidler. Circadin er imidlertid godkjent av sentrale legemiddelmyndigheter, og preparatet har vært gjennom grundig testing. Jeg vil hevde at de fleste eksperter innen søvnfeltet regner melatonin og circadin som trygge preparater, hvis de benyttes på korrekt måte. 

 

Anbefalinger: melatonin og circadin

Bruk av ”vanlig” melatonin har god dokumentasjon ved døgnrytmelidelser, som for eksempel jet lag, nattarbeid og forsinket søvnfasesyndrom. Den mest vanlige doseringen er 3 mg, høyere doser gir sjeldent mer effekt.

Tidspunktet for inntak av melatonin avhenger av hvilken døgnrytmelidelse som skal behandles. Ofte bør det tas tidlig på kvelden, for eksempel klokken 20. ”Vanlig” melatonin har dårlig dokumentert effekt ved andre søvnsykdommer, som for eksempel insomni.

Depotmelatonin er anbefalt ved insomni hos personer som er 55 år eller eldre, og bør kanskje være førstevalget blant medikamenter i denne aldersgruppen. Vanlig dosering er 2 mg, vanligvis 1-2 timer før sengetid. Depot-melatonin gir kortere innsovningstid og bedre søvnkvalitet. Det er sannsynlig at insomni-pasienter under 55 år også vil ha nytte av preparatet, men effekten kan være størst hos eldre. Depot-melatonin har ikke dokumentert effekt ved døgnrytmeforstyrrelser, og ved slike forstyrrelser, for eksempel forsinket søvnfasesyndrom, vil jeg anbefale ”vanlig” melatonin på registreringsfritak. Det er ikke forventet at depot-melatonin vil gi like god effekt på døgnrytmeforstyrrelser som ”vanlig” melatonin.

Melatonin bruk og misbruk

Melatonin er en interessant substans, som siden oppdagelsen i 1958 har vært gjenstand for en rekke mindre studier på svært varierende indikasjoner. Disse studiene er i hovedsak gjort i perioden fra 1980 og frem til i dag. I de senere år er det også blitt publisert en rekke oversiktsartikler om melatonin og dets potensielle egenskaper i terapeutisk bruk. Denne artikkelen oppsummerer hva som er studert og hvor godt dokumentert melatonin er som legemiddel.

ßMelatonin syntetiseres hos mennesker i corpus pineale og i retina. Estimert endogenmelatoninproduksjon er 28 – 30 µg per døgn. Forløperen er den essensielle aminosyren L-tryptofan som omdannes via serotonin til N-acetylserotonin av det hastighetsbestemmende enzymet arylalkylamin N-acetyltransferase og videre til melatonin (1 – 3). Endogenmelatoninproduksjon starter 9 – 12 uker etter fødselen, er på sitt høyeste fra 3 – 5 års alder og frem til voksen alder. Senere avtar produksjonen gradvis i alderdommen. Endogen produksjon hemmes kraftig av lys, og melatonin er derfor blitt beskrevet som ”a pulse of darkness” og ”the dark hormone” (4 – 6). Melatoninproduksjonen har en omtrentlig 24-timers syklus og styres av lysforholdene. Upåvirket av lys vil syklus være 24,2 – 25 timer (2, 7). Melatoninets effekter er motsatt av lysets effekter på døgnrytmen, og lysterapi omtrent 12 timer forskjøvet fra doseringstidspunkt formelatonin vil typisk gi samme effekt på denne.

Melatonin virker på egne reseptorer, ML1 og ML2 – med subtyper. Reseptorene finnes blant annet i hjernen og, spesielt viktig for døgnrytmereguleringen, på fremre del av hypothalamus (2).Melatoninreseptorer i blodkar bidrar til å senke kroppstemperaturen, noe som kan spille en rolle for døgnrytmen og føre til økt søvnbehov (4, 6). Melatoninreseptorer finnes også flere steder i det reproduktive system og i magesekken, men effekten her er ikke grundig studert (4). Den best studerte mekanismen er melatoninets regulatoriske effekt på døgnrytmen hos mennesker.

Melatonin er tidligere omtalt i en artikkel i Tidsskriftet (8).

Farmakodynamikk og -kinetikk

Ved oral administrering er absorpsjonen av melatonin rask, med maksimal plasmakonsentrasjon etter 30 minutter til to timer (1, 3). Biotilgjengeligheten fra oral administrasjon varierer fra 3 % til 76 %, og melatonin har en hepatisk førstepassasjemetabolisme på opp mot 60 %. Absorpsjonen er relativt upåvirket av samtidig inntak av mat (1). Halveringstiden er 30 – 60 minutter (1, 3 – 5, 9).Melatonin metaboliseres i lever til de inaktive metabolittene 6-sulfatoksymelatonin og 6-hydroksymelatoninglukuronid, som utskilles i urin (2 – 4).

Foreslått terapeutisk bruk

Melatonin har vært forsøkt ved søvnforstyrrelser (herunder forsinket og for tidlig søvnfasesyndrom, insomni, jet lag og skiftarbeid), depresjon, schizofreni, autoimmune sykdommer, som tilleggsterapi ved ulike kreftformer, migrene, clusterhodepine, øresus, som antikonsepsjonsmiddel og for å beskytte huden mot ultrafiolett stråling. Melatonin har også vært foreslått som antioksidant mot oksidativt stress i nervesystemet ved Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom og som ”foryngelseshormon” (3, 4, 10). De fleste av de foreslåtte bruksområdene bygger i hovedsak på spekulasjoner med svakt empirisk grunnlag. Best undersøkt er melatoninets effekter på ulike søvnforstyrrelser (3). Likevel er dokumentasjonen heller ikke her god nok til at melatonin kan anbefales ved insomni (11).

Melatonin er ikke patentert og selges som et kosttilskudd blant annet i USA. Det er dermed ikke spesielt økonomisk interessant for legemiddelprodusenter (3, 5), noe som har medført at de studier som er gjort med melatonin, ofte har hatt små populasjoner og varierende endepunkter. Dermed er det også ofte vanskelig å sammenlikne studiene og utlede klinisk viktige funn av resultatene (3). Den utbredte bruken i USA har ikke ført til vitenskaplige rapporter da dette er definert som et kosttilskudd av Food and Drug Administration (FDA), noe som ikke medfører dokumentasjonsplikt verken på effekt eller faktisk innhold i preparater.

Lewy og medarbeidere (12) har skissert et diagram som beskriver doseringstidspunktet for ønsket effekt i forhold til melatoninets effekt på faseforskyvning av søvnforstyrrelser (fig 1). Det er stor individuell variasjon i endogen melatoninproduksjon og døgnrytme (6). For å finne optimalt doseringstidspunkt bør den enkelte pasients melatoninsyklus bestemmes og kurven justeres etter denne (5, 6). Lysbehandling 12 timer forskjøvet er trolig minst like effektivt som melatoninbehandling (5).

Har melatonin effekter på søvn?

Melatonin

Av: Bjørn Bjorvatn, lege dr.med.

 Hva er melatonin?

Melatonin er et hormon som utskilles fra epifysen (corpus pineale), en liten hjernestruktur dypt inni hjernen. Melatonin er 'mørkets hormon', det vil si at utskillelsen starter når solen går ned og mørket kommer.

Melatonin-nivåene når et maksimum hos de fleste i fire-tiden om natten. På dagtid er det så lave nivåer at det er vanskelig med nåværende måleinstrumenter å detektere melatonin. Produksjonen av melatonin er relatert til alder. Jo eldre man er, jo lavere er produksjonen. Produksjonen av melatonin begynner å falle alt i puberteten.

Melatonin har fått mye omtale i aviser og blader de siste årene, og det er blitt lansert som et middel som kurerer alt fra søvnproblemer til kreft og aldring. I USA og enkelte andre land er preparatet i salg i vanlige dagligvarebutikker, som et kosttillegg. Flere nordmenn har kjøpt med seg melatonin i forbindelse med utenlandsopphold. I Norge er imidlertid preparatet reseptbelagt, og må søkes til hver enkelt pasient på et spesielt registreringsfritaksskjema.

Jeg vil her kun omtale melatonins effekter på søvn og døgnrytme. 

 Hvordan virker melatonin?

Melatonins effekter er under utforskning, og foreløpig er det usikkert hvilken betydning hormonet har med hensyn til sykdom og helse.

Det vi vet er at melatonin påvirker nucleus suprachiasmaticus, kjernen som styrer døgnrytmen vår. Det betyr at melatonin kan være et effektivt behandlingsalternativ til lysbehandling ved døgnrytmelidelser. Effekten av melatonin på døgnrytmen er 12 timer faseforskjøvet i forhold til lys. Det betyr at når lys anbefales etter oppvåkning (som vedforsinket søvnfasesyndrom), anbefales melatonin om kvelden.

Det er omdiskutert om melatonin er en like sterk døgnrytmeregulator som lys. Det er få undersøkelser hvor behandling med melatonin og lys sammenliknes. En undersøkelse blant nattarbeidere har vist at lysbehandling har sterkere og bedre effekt enn melatonin til å justere døgnrytmen. Søvnkvalitet og kognitive funksjoner ble også bedre av lysbehandling enn av melatonin. Det trengs imidlertid langt flere undersøkelser for å avgjøre forholdet mellom lys og melatonin i behandling av døgnrytmelidelser.

Noen foretrekker melatonin fordi det er lettere å administrere, mens andre er redd for mulige langtidsbivirkninger av hormonet. Man kan også kombinere lys og melatonin i behandlingen av døgnrytmelidelser.

 Har melatonin effekter på søvn?
Melatonin har som nevnt effekt på døgnrytmen. Hormonet har også blitt lansert som et mulig sovemiddel. Det er langt fra avklart om melatonin har en slik effekt. Det er vanskelig å skille effektene på døgnrytmen fra mulige direkte effekter på søvn. Det betyr at selv om melatonin gir noe kortere innsovningstid, kan det skyldes effekter på døgnrytmen, og ikke på innsovningsmekanismer.

De fleste data i dag tyder på at melatonin neppe vil få en stor betydning i behandlingen av søvnvansker, men den videre forskning vil gi svarene på det.

 Er det farlig å ta melatonin?

Det er få undersøkelser på bivirkninger, sikkerhet og langtidseffekter. Dette gjør at mange leger er restriktive i sin forskrivning av melatonin.

Selv om de fleste som tar melatonin ikke får bivirkninger, er det rapportert tilfeller av depresjon og mulige effekter på fruktbarhet. Melatonin frarådes ved graviditet.

Fordi melatonin regnes som et naturprodukt i blant annet USA, har ikke preparatet vært gjennom den vanlige testingen på dyr og mennesker som andre legemidler. 

 Ved hvilke plager kan melatonin være nyttig?

Melatonin har en rimelig god dokumentasjon ved døgnrytmelidelser, som for eksempeljetlag, nattarbeid og forsinket søvnfasesyndrom . Framtidig forskning vil vise om melatonin også vil ha effekt ved andre søvnlidelser.